内容
浸润性乳腺癌
【定义】
浸润性乳腺癌是一组恶性上皮性肿瘤,其特征为肿瘤浸润邻近的组织和具有明显的远处转移趋向。这组肿瘤的大多数是腺癌并且被认为起源于乳腺主质上皮,特别是末端导管小叶(TDLU)细胞。乳腺癌有多种不同的形态学显型和特殊的组织病理学类型,在临床和预后方面具有重要意义。
【流行病学】
浸润性乳腺癌是女性最常见的肿瘤,占女性全部恶性肿瘤的22%,在经济发达国家为26%,后者发病率超过其他国家2倍。浸润性乳腺癌的发病高危地区在北美、欧洲和澳洲,6%的妇女在75岁前患浸润性乳腺癌。在撒哈拉沙漠以南的非洲、南亚和东亚经济欠发达地区(包括日本),乳腺癌的发病危险要低于经济发达国家,妇女在75岁前发生浸润性乳腺癌的概率仅为富裕国家的1/3,其他地区的妇女发生浸润性乳腺癌的频率介于中间。到2000年,日本是唯一乳腺癌发病率低的富裕国家。如果乳腺癌早期被检查出来,那么患者的预后非常乐观。从70年代后期开始,西方国家乳腺癌患者的生存期已得到了极大的改善;到90年代,由于进行人群普查和使用激素辅助治疗,乳腺癌患者的生存期又有了明显的提高。总之,在80年代,几个乳腺癌高发国家如美国、英国和荷兰等,乳腺癌的致死率已经得到控制或下降。自80年代早期,发达国家和发展中国家的妇女患乳腺癌的危险开始增加,尤其发展中国家增加更为明显,而发达国家由于采用乳腺X线摄相技术和改变生存时间的先进治疗方法,乳腺癌的检出率和致死率都发生了变化,乳腺癌的致死率已不能再充分反映乳腺癌的潜在危险趋向。
如同大多数上皮性肿瘤,乳腺癌的发病率随年龄增加而迅速增长。图1.02示低(日本)、中(斯洛文尼亚)、高(美国)三组被选人群的年龄特异性发病率。图中曲线显示了1个特征性的时相,到绝经期妇女曲线陡然升高,然后略微或并不全部有所下降;老年组之间的区别主要受日本和斯洛文尼亚的分组影响,后两者的乳腺癌发病危险也在增加,主要影响较年轻的一代。如果这种发病趋向持续存在,那么这几代人将保持高发病危险,而且其年龄特异性曲线分布将与美国接近。到90年代,在世界范围内乳腺癌的患病率提高了10倍,但潜在诱因、区域变化和迁移人口等方面存在明显区别,从乳腺癌低发病区迁移到高发病区,经过一或两代人,其发病率接近迁移国家水平,这表明在乳腺癌的病因学方面,环境因素起着重要的作用。
【病因学】
乳腺癌的病因学是多因素的,涉及饮食、生育和激素失衡等。流行病学资料表明,乳腺癌是经济发达国家的一种"富贵病",与西方国家生活方式密切相关,表现为进食富于动物脂肪和蛋白质的高热量饮食,同时又缺乏体力活动。以这种方式长期生活的国家和地区(北美洲、北欧洲和澳大利亚)乳腺癌的发病率,目前处于新增患者70~90例/100,000人/年的一个高平台相,近年来随着的工业化程度的提高使富裕国家乳腺癌的发病率和致死率也有了显著的上升。除乳腺癌外,西方国家的生活方式还是前列腺癌、结肠/直肠癌和子宫内膜癌等的发病高危因子。已经证实,特殊环境的暴露(如辐射、酒精和外源性激素等)在乳腺癌的发病过程中也有一定作用,但相对危险系数低。较之其他肿瘤,乳腺癌常显示家族丛聚特点。两种高外显性基因(BRCA1/2)与乳腺癌发病密切相关。同时也可推测,在乳腺癌的遗传易感性方面,多基因相互间的作用也发挥着重要作用。
〖生育方式〗
半个世纪以来,生育被认为是妇女乳腺癌发病的危险因子。在初潮早、未生育或生育晚及生育次数少的妇女更易罹患乳腺癌。未哺乳可能与未生育一样,也是乳腺癌发病的危险因子。此外,绝经晚也增加了乳腺癌的发病危险性。这些因素大部分发现在乳腺癌的低危人群,如中国和日本。目前,虽然这些资料来源局限于非洲,但至少有研究证实,头胎生育晚、妊娠次数少和哺乳时间短是负性影响。最近的研究表明,不仅初次生育与乳腺癌有关,妇女在30岁前生育也有正性影响。关于流产仍有争论,有研究发现,引产增加了乳腺癌的发病危险。同样,曾经认为具有较强保护作用的哺乳,现在认为其重要性有所降低,只有累积哺乳2年以上才有保护作用。
〖外源性激素〗
两种主要的激素化合物在乳腺癌发病中具有意义:口服避孕药和停经替代治疗。研究证据表明,使用复方口服避孕药,特别是目前和新近使用者,罹患乳腺癌的相对风险略有增加,而且这与使用时间、药物类型和剂量无关联。注射孕激素避孕,相对风险从1.0增加到1.3,但无统计学意义。对停经后雌激素治疗的流行病学研究表明,目前和新近较长期使用者,罹患乳腺癌的风险也略有增加。有关停经后雌-孕激素治疗作用的研究较少,较之长期单独使用雌激素,使用雌-孕激素罹患乳腺癌的相对风险也略有增加,但也无统计学意义。值得注意的是,在激素替代治疗者中,肿瘤预后较乐观。
〖营养〗
多吃水果蔬菜或许能明显降低乳腺癌的发病危险,生长迅速、较高的成人身材(即一定程度上反映了早年食物摄入总量)可能会增加乳腺癌的发病危险。与总热量摄入高或营养摄入不平衡相关的高体重是绝经后乳腺癌发病的危险因子。所有脂肪包括牛羊肉在内均可能增加乳腺癌发病的危险。虽然研究结果并不总是具有统计学意义,但在肉食消费水平不同的人群,罹患乳腺癌的风险与肉食、牛羊肉或加工肉食品的高摄入相关,尤其是摄入牛羊肉或煎煮肉食是患乳腺癌的高风险因子。近来的研究认为,对于乳腺癌,无论是蔬菜、水果的预防作用还是摄入肉食的风险性都可能被有所夸大。其他有关因素还未定论,包括长期暴露于污染环境的累积作用,如食物加工过程中在肉中形成杂环胺以及残留的杀虫剂等。
〖酒精〗
相对肯定的酒精摄入认为会增加乳腺癌的发病危险,在每天饮酒者中,包括低量摄入者,发现存在剂量反应现象。激素的使用或其他潜在的因素,包括遗传学的多形性,可能对此有一定的调节作用。
〖吸烟〗
吸烟与乳腺癌之间的关系尚未定论。烟草被认为有抗雌激素的作用,是一种潜在的保护因素。
〖体重〗
长期以来人们认为,体重对乳腺癌发生的影响取决于绝经状态。近30年来在许多国家的研究表明,绝经妇女体重增加可使乳腺癌的发病风险增加,这与生育、生活方式和体育锻炼没有必然的关联,且随着绝经后年龄的增长体重对乳腺癌发生的影响也逐渐增加。
大多数研究表明,体型指数(BMI)也与乳腺癌的发生有关。在BMI超过24kg/m2的绝经后妇女中,乳腺癌的发病率有所增加。在乳腺癌发病风险低—中的国家,BMI的增加可能会成为将来促进乳腺癌发病率升高的主要因素之一。在乳腺癌高危国家,当BMI接近25kg/m2时,乳腺癌的风险比率趋于稳定,而在发病风险低—中国家,乳腺癌的发病风险可在较大的BMI范围内上升。在从未使用过激素替代治疗的绝经后女性中,乳腺癌与BMI间存在显著相关性,表明身体笨重的妇女由于内源性雌激素水平增加导致肥胖,从而增加了乳腺癌的发病风险。成人体重增加也是绝经后乳腺癌发病率高的危险性指征,特别是针对那些从未使用过激素替代治疗的绝经后女性。对于乳腺癌高发人群,绝经前妇女患乳腺癌的概率与BMI呈负相关,风险下降与体重增加关系并不密切,只有BMI水平达到28kg/m2时两者之间才有关联。但是绝经前肥胖妇女的乳腺癌死亡率并不降低。
〖体育锻炼〗
体育锻炼与乳腺癌之间的关联与绝经状态无关。从事体育锻炼的妇女,乳腺癌的发病风险降低了约20%~40%,持续终身的锻炼或绝经后的适度锻炼可能特别有益于健康。对不同的人群,体育锻炼似乎有着相同的作用。尽管终身锻炼是一种愿望,但在绝经后开始娱乐性体育锻炼,对控制体重和降低乳腺癌的发生可能均会有益处。
〖内源性激素〗
资料表明,性激素(雄激素、雌激素和孕激素)在乳腺癌的发病过程中有重要意义。较之绝经后,即卵巢合成雌孕激素停止且雄激素逐渐降低,绝经前妇女乳腺癌的发病率随年龄增加显著升高。乳腺癌发病的危险与乳腺组织直接暴露于雌激素有关,因此,雌激素过量合成是关键所在。体外实验表明,雌激素促进乳腺细胞增生、抑制细胞凋亡;动物实验显示,改变雌激素水平可增加肿瘤的发生率。在绝经后妇女,由于血浆中睾丸酮和雄烯二酮水平增加、性激素结合球蛋白水平下降、雌酮和雌二醇水平升高以及未与性激素结合球蛋白结合的游离雌二醇增加,这些均导致乳腺癌的发病危险进一步增加。
另一个理论认为,较之单独暴露于雌激素,在未使用过外源性激素的绝经后妇女的血浆中雌孕激素水平均增加,可进一步增加乳腺癌发生的危险。对比月经周期的滤泡期与黄体期,发现黄体期乳腺上皮细胞增生,这种现象进一步支持了这种理论。但在绝经前妇女中,尚未发现雄激素、雌激素或孕激素的循环水平与乳腺癌发生之间存在明确的关联。
体重超标和缺乏体育锻炼导致胰岛素出现抗性。胰岛素水平升高,诱发卵巢和/或肾上腺增加性激素特别是雄激素的合成、降低肝脏合成和循环中的性激素结合球蛋白水平。特别是在绝经后妇女,血浆中雄激素水平增高导致脂肪组织中雌激素形成增加,从而使雌酮和雌二醇水平升高。有关绝经后妇女,低血浆性激素结合球蛋白和高雌、雄激素水平与乳腺癌间的关联,可使用慢性高胰岛素血症的假说来作部分解释。IGF-1和IGFBP水平可作为检测乳腺癌的预警指标。
成人乳腺癌的发病还部分与子宫状况有关。自从有研究认为,新生儿体重过大是癌特别是乳腺癌的发病危险因子,预防妊娠中毒的意义就被得到认可。同样,在双胞胎中,乳腺癌的发病危险与双胞胎的类型(双卵双生与单卵双生)及双卵双生的双胞胎性别有关。但在中国和美国,对妊娠母亲体内激素水平的研究并没有发现预期的高水平。此外,在青春期通过调节生长速率,调整饮食结构对乳腺癌将来发病可能起着直接或间接的作用。
〖某些特殊暴露〗
有关特殊暴露与乳腺癌发病间的关系的资料有限。对广岛和长崎妇女长期随访结果提示,核暴露可增加乳腺癌的发病危险,特别是对青春期女性。通过对肺结核患者的治疗和监测也发现了类似现象。对与乳腺癌发病相关的职业及理化暴露的系统性研究还很少。对比分析,乳腺癌的发病危险与社会阶层相对有关,行政管理人员和职员有较高的发病危险。近来认为妇女经常在夜间工作,由于破坏了生理节律,可增加患癌的危险。
近来人们不仅关心暴露于激素的潜在患癌的危险,对具有激素作用的人工制品也有了高度的警惕。有关激素替代品(xeno-hormone)的准确作用目前还不完全清楚。流行病学调查各种杀虫剂,主要是有机氯,发现其可长期在环境存在,其残余物可存在于许多组织中包括人的脂肪组织,它可增加患癌的危险,而一些研究则表示不增加患癌危险。还有研究认为其具有负性作用。目前,有些人认为,其作用是随机的或为易感性的明显标志。
此外,基于动物实验结果,有人提出病毒假说。在小鼠中,一种反转录病毒——鼠科乳腺肿瘤病毒,被认为可经母乳传播导致女儿乳腺肿瘤发生。其他的候选病毒包括EB病毒等。
【部位】
乳腺癌源自乳腺上皮,最多为TDLU的上皮细胞。左侧乳腺发生浸润性乳腺癌较多见,据报道左右乳腺之比为1.07∶1。其中40%~50%的肿瘤发生在外上象限,然后依次为中央区、上内象限、下外象限和下内象限。
【临床特点】
〖症状和体征〗
尽管由于采取乳腺筛查,经乳腺X线扫描导致无症状乳腺癌比例增加,但大多数乳腺癌患者有临床症状。乳腺癌常缺乏明显有别于各种良性乳腺疾病的特异性症状和体征,但在病变好发的年龄段上,良性与恶性病变有所不同。良性病变患者常为较年轻的女性,而在具有症状的年纪较大的女性患者中,乳腺癌则是最常见的病变之一。有症状的妇女最常见的表现为乳腺包块,可伴或不伴疼痛;乳头异常(溢液、皱缩或橘皮样变)也可存在,其他症状较少见。有些症状具有较大的恶性转化危险,应到医院就诊检查。乳腺出现异常情况时,应通过包括临床体征、图像分析(乳腺X线扫描和超声检查)和组织标本取样检查(针吸细胞学或穿刺活检)三方面的评估作出判断。临床体征应为系统性检查,并应考虑肿块的性质;如果同时存在皮肤凹陷或改变,还应对腋窝进行检查。
〖影像学〗
对35岁以下妇女一般没有必要进行图像检查,因为除临床高度怀疑或组织/穿刺活检有恶性病变证据外,极少能发现有价值的信息。乳腺癌的X线扫描图像存在一定变化,有时包块边缘清楚,有时边缘不清,或为针刺状包块;此外,还可出现乳腺主质畸形、伴/不伴肿块的钙化。总之,乳腺癌乳腺X线扫描最常见的表现是没有钙化的肿块。根据相关的研究结果,乳腺癌的X线扫描有以下特点:①64%的病例表现为不伴有钙化的星形或圆形肿块;②17%的病例表现为钙化和肿块共存;③乳腺X线扫描检测的全部恶性病变,仅表现为钙化<20%的病例。
【浸润癌分级】
浸润性导管癌和其他类型浸润癌均通过对腺管/腺体形成、核多形性和核分裂计数的评估来进行分级。
对于浸润性导管癌,许多研究证实其组织学级别与生存之间存在明显的联系。作为有价值的预后指标,目前认为应将组织学级别包括在简单的组织学报告中。由Bloom和Richardson首先提出的、近来被Elston和Ellis改进的Patley和Scarff方法,使乳腺浸润癌的组织学级别评估变得更为可观。
〖分级方法〗
主要是针对3个肿瘤特征进行评判:表现腺体分化的腺管形成、核多形性和核分裂计数。应用1~3计分系统对每个因素进行独立的评估。评判腺管和腺泡时,只有当腺性结构具有明确的中央空腔时才被计数,截取腺体/肿瘤的75%和10%位点用来分配计分。
评判核的多形性,是以邻近乳腺组织正常上皮细胞的形态和核的大小、规则性作为参照标准。核外形不规则性增加以及核仁的大小和数量,在对核的多形性进行评判计分时都是有用的附加特征。
在对核分裂计数时,应仔细观察,仅对明确的核分裂进行计分。由于核深染和核固缩更多的代表细胞凋亡,因此不能计数。应以标准化的固定视野区域或使用网格系统来进行核分裂计数,计数每10个高倍视野总的核分裂数。应从肿瘤外周的主要区域选择计数核分裂的视野,如果存在多种多样变化,则选择核分裂频率高的区域。
计数者应在所选定的区域内随意选择视野,只有当所选择的视野具有代表性时,才能对核分裂计分进行评判。将3组数值加在一起可得到3~9的积分结果,其相应的组织学级别分配如下:
Ⅰ级(grade 1)—高分化:3~5分
Ⅱ级(grade 2)-中分化:6~7分
Ⅲ级(grade 3)-低分化:8~9分
【肿瘤的扩散和分期】
〖肿瘤扩散〗
乳腺癌可以经由淋巴管、血行播散,也可以直接侵犯附近的器官。经淋巴侵犯同侧腋窝淋巴结比较常见,乳房内淋巴侵犯及其他区域性的淋巴结组侵犯也可见到。乳腺癌可以转移到全身的任何部位,小叶浸润癌比其他类型的乳腺癌更容易转移,最常见的转移部位是腹膜表面、腹膜后、胃肠道、生殖器官和其他少见的转移部位。
一些动物乳腺癌模型被用来解释乳腺癌的播散,如Halsted 模型,可以模拟肿瘤从乳腺到局部淋巴结再到远处的转移,这也是乳腺癌切除及淋巴结清扫的理论基础。其他学者认为肿瘤从一开始就是全身性疾病,局部的治疗不能提高生存率。然而临床表现说明肿瘤转移是肿瘤生长和演进的一种功能表现。腋窝前哨淋巴结的侵犯是一种渐进过程,这一结果支持上述观点。
〖肿瘤分期〗
乳腺癌诊断使用临床分期和病理分期。临床分期基于第一次治疗前所收集到的信息,包括物理检查、影像学检查、活检、手术探查和其他相关结果。病理分期基于临床分期的信息和原发癌、受累淋巴结、相关转移灶的病理切片检查。常用的分期系统是TNM分期,最近版本的TNM分期见本章开始。肿瘤的病理状态(pT)仅是肿瘤中侵袭部分的评价,乳腺小管内其他部分不做考虑。多灶性微侵袭性癌(Tlmic)具有多样性,只有最大的癌灶可以采用,换言之,单个病灶大小不能叠加。淋巴结病理状态 (pN) 以常规的组织学HE染色切片结果为基础,有散在肿瘤细胞的淋巴结分级为 pNO (见TNM 注脚,帮助定义前哨淋巴结)。单个瘤细胞的亚分类见TNM分期。
〖肿瘤大小测量〗
显微镜下浸润癌的大小 (I) 用于 TNM 分期 (pT) 。测量最大的浸润癌病灶,而没有显著单个病灶的多灶性肿瘤,这种情况下要测量整个瘤体大小 (w)。
【乳腺浸润癌的遗传学】
乳腺癌的进展是由一系列基因的变异而引起,包括癌基因的激活(如基因扩增)和抑癌基因的失活(如基因突变和缺失)。
【体细胞遗传学】
迄今还没有发现特异性的乳腺癌染色体标志,如同慢性粒细胞白血病的t(8;14) 和睾丸癌的i(12 p),甚至没有任何乳腺癌亚型的细胞学标志物。原因之一是,从一个瘤灶中获得足够数量的高质量分裂中期的瘤细胞还存在技术上的困难;另外,也与乳腺癌的基因复杂性有关。然而,已经分出数百个原发癌的核型,使得可以分辨一些一般的肿瘤。 许多肿瘤的明显特性是染色体数目的多变性,乳腺癌也一样,流式细胞计数分析发现2/3的乳腺癌是DNA多倍体。复发性乳腺癌中染色体不平衡易位比较常见,尤其明显的是 i(1)(ql0) 和der(1;16)(q10;p10) 。对于后者,16q的缺失或/和lq的重获是否为选择性改变尚不清楚。其他明显的改变是 i(8)(ql0)和亚染色体(p13,p22,q12,q42)、3(p12-14) 和 6(q21)的缺失。 未发现有特异性基因和这些变化有关。
〖DNA扩增〗
细胞遗传学分析发现,双微体染色体和均一性染色区域时常发生于乳腺癌,后来证实这些区域包含扩增的癌基因。CGH证实20个染色体的亚区包含有增加 的DNA 序列拷贝数目,包括 lq31 q32、8 q24、11 q13,16p13、17 q12、17 q22-24 和 20q13。对于这些区域中的大部分还不能精确地知道哪些是重要的扩增基因。序列数目增加的染色体区域时常跨越了数十个碱基对,提示有多个基因的参与。CGH发现染色物质的丢失与杂合子数据的丢失大致吻合。
〖癌基因〗
最初乳腺癌亚型中许多已知癌基因的扩增是通过Southen blot分析和Fish染色发现的,后来,通过CGH 和基因表达分析技术发现有些基因是DNA 扩增的重要靶标。乳腺癌中通过点突变激活癌基因是比较少见的。按照染色体区域,下列基因扩增参与了乳腺癌的演进过程。
1p13-21:在2个乳腺癌细胞系中发现有DAM1扩增, 但不确定是否是它促使了基因扩增。
7q13:表皮生长因子受体基因 (EGFR),编码一种细胞膜生长因子受体,在<3% 的乳腺癌中有扩增。
8p12:纤维母细胞生长因子受体1基因 (FGFR1;以前称为 FLG),编码细胞膜纤维母细胞生长因子受体,在大约 10% 的乳腺癌中有扩增。
8q24MYC:编码的一种调节生长和凋亡的核蛋白质,大约 20% 的乳腺癌可出现此基因的扩增。MYC 蛋白半衰期很短,因此不能用于评价由于基因扩增而引起的蛋白过量表达。8q亚区的基因扩增比较复杂,8q12-22染色体可能至少有一个癌基因区域,但至今尚未证实。
10q26:纤维母细胞生长因子受体2(FGFR2;以前称为 BEA)基因编码纤维母细胞生长因子细胞膜受体。大约 12%乳腺癌有此基因的扩增。
11q13:细胞周期素D1基因(CCND1)编码调节细胞周期的核蛋白,大约15%~20%的乳腺癌有此基因的扩增,并伴有雌激素受体的表达。细胞周期素D1可以与雌激素受体结合从而独立激活受体。免疫组化显示细胞周期素D1在80%的乳腺小叶浸润癌有过度表达,但不一定伴有细胞周期素D1基因的扩增。
17q12:人类表皮生长因子受体2 (ERBB2)原癌基因 (即HER2, 与啮齿类 neu 基因类似) 编码一种具有酪氨酸激酶活性的穿膜糖蛋白。ERBB2 的配体至今尚不明确,但据推测ERBB2 与同家族的其他受体形成异位二聚体从而放大了信号。依赖配体EGF激活的 ERBB1、ERBB3和ERBB4形成二聚体,藉此激活ERBB2,ERBB2的扩增导致ERBB2 蛋白过度表达,但不是所有过度表达ERBB2 蛋白的乳腺癌都有17q12的扩增。20%~30% 的乳腺癌有过度表达。没有ERBB2基因扩增的乳腺癌其表达量变化较大,但总是低于有扩增的乳腺癌(通常10~109倍,即百万个ERBB2蛋白单体)。有关乳腺癌患者ERBB2状态和临床病理特点之间关系的研究很多。
17q22-24:研究发现10%左右的乳腺癌至少有3个基因(RPS6KBt、PAT1和TBX2)共同扩增和过度表达。进一步分析明确,在两个经常发生扩增的亚区内,RPS6KBI、MUL、APPBP2、TRAP240 和一个未知的基因都有过度表达。核糖体蛋白质S6激酶(RPS6KB1)是丝氨酸-苏氨酸激酶,调节一系列细胞生物进程,包括有丝分裂中的蛋白合成、特殊种类mRNA的翻译和细胞从G1期转入S期。
20q13:大约15%的乳腺癌在这个区域可以发现CSEIL/CAS基因 、NCOA3 基因或任何其他的基因,但尚不知这些基因是否有扩增。已经确认有3个独立的扩增区域,并且常共同扩增。细胞的凋亡易感性(CAS)受到一种蛋白控制,该蛋白在细胞凋亡和增殖中起作用。NCOA3基因编码雌激素受体的一个共激活剂,而且它的扩增伴有雌激素受体的表达。高分辨率基因图提示ZNF217和CYP24(编码维生素D 24羟化酶)可能有扩增,它们的过度表达使维生素D介导的生长控制失效。
STK15(BTAK,Aurora A):在12%的原发乳腺癌中有扩增,在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和宫颈癌细胞系中也可见到类似扩增。STK15 基因编码一种中心体相关的丝氨酸-苏氨酸激酶,在没有20q13扩增的情况下也可能过量表达。中心体可能通过细胞分裂时建立双极性的纺锤体来维系细胞的稳定,保证复制的染色体均等地传送到子细胞。中心体不受控制的复制和分布导致染色体分离反常,从而出现许多癌细胞中都可见到的非整倍体。 STK15的高表达引起中心体的扩增,破坏了有丝分裂纺锤体合成的纠错机制,导致染色体的不稳定。
【杂合性缺失(LOH)】
LOH在乳腺癌中不同程度地影响着染色体臂,尽管用尽了不同的方法和技术,遗憾的是对LOH 数据进行校对从而绘制成连贯的染色体图非常复杂,工作量巨大。肿瘤特殊的等位基因缺失、等位基因的不平衡性都叫做LOH。LOH经常被等同于基因缺失,但它也可能是体细胞重组引起的。乳腺癌 DNA 样品的等位基因缺失只能在没有正常细胞污染的样本中精确、可靠地测量,如果没有显微切割技术和流式细胞分离技术,在许多肿瘤组织中获得标本几乎是不可能的。等位基因的不平衡也可能由于染色体的非整倍性 (如三倍体), 或某些染色体区域低水平的扩增引起,从根本上有别于经典的LOH。
LOH 可以用Knudson’s two-hit模型解释抑癌基因的失活。许多研究尝试绘制染色体臂特定区域LOH的基因图,这些区域精确标志着抑癌基因的位置,有助于识别它们。
【抑癌基因】
一些发生LOH频率较高的染色体区域成为研究热点,因为其中可能有抑癌基因的参与,CGH 技术和细胞遗传学分析结果支持这种看法。这些染色体区域包括lp32-36、3p14-21、6q25、7q31、8p12-21、9p21、13q12-q14、16q22、16 q24、17p13和18q21。
一些潜在的抑癌基因有可能位于这些区域,如16q24的FANCA、17p13的HIC1、8p21的PDGFRL、3p14的FHIT、9p21的CDKN2A和lp36的TP73,但它们在乳腺癌中的作用还有待于继续研究。
抑癌基因就是主要功能为抑制肿瘤生长的基因,尽管没有达成共识,但细胞生物学、生物化学或基因遗传学都有它们存在的证据,例如体外将视网膜母细胞瘤基因 RB1转染到乳腺癌细胞系中会改变它们的基因表型,但是在原发乳腺癌中可以有RB1基因的突变;RASSF1A 位于3p21,在乳腺癌细胞中经常缺失,它可能是RAS基因的效应子,介导RAS基因的凋亡作用。在乳腺癌细胞系中, RASSF1A的启动子高度甲基化,表达下调,在原发癌细胞中这种情况少见。在编码区没有发现失活性的基因突变,LOH和启动子甲基化的关系尚不清楚。研究的重点应放在这些突变而失活的基因上,在部分原发癌细胞和细胞系中已经有所发现。在这个原则下,已发现并证实了少量抑癌基因,下面按染色体位置列举以下这些基因。
6q26:IGF2R。M6P/IGFgR 基因编码胰岛素样生长因子2(IGF2)/ 6磷酸-甘露糖及,常在肿瘤生长过程中失活。IGF2R能够结合、降解有丝分裂素IGF2,促进生长抑制因子TGFJ3活化,控制溶酶体酶作用靶标,因此认为它是抑癌基因。M6P/IGF2R的错义突变干扰了IGF2R、配体结合功能。约 6% 原发乳腺癌中可有错义突变。
7q31:ST7 是一个功能未知的基因。把ST7转染进入细胞系 PC3(源于前列腺癌)使之在体内无法生长。有3个乳腺癌细胞系发现ST7移码突变,其中一个伴有LOH。ST7在乳腺癌中的作用还需要进一步研究。
8q11:RB1CC1。RB1CC1蛋白是抑癌基因RB1的主要调解子,它位于核内,具有亮氨酸拉链序列和卷积结构,是一个转录因子。2O%的原发乳腺癌RB1CC1有突变,包括9处大的基因序列缺失,因此翻译出来的RB1CC1蛋白明显缩短。所有7例病例中RB1CC1的等位基因都失活,突变发生在体细胞内。
16q22:CDH1。 细胞-细胞黏附分子E-cadherin在肿瘤细胞系中表现出强烈的抑制肿瘤侵袭的作用。60% 的乳腺小叶浸润癌发生CDH1基因突变、失活,而导管浸润癌却没有此现象。大多数突变是翻译移码突变,形成分泌型E-钙黏连蛋白片断。多数突变伴有LOH。免疫组化方法可以检测E-钙黏连蛋白是否表达,这可以解释为什么乳腺小叶浸润癌细胞呈分散生长。小叶原位癌也有CDH1的突变。
17q13:TP53 编码一个53kDa的核蛋白,与DNA结合成四聚体,参与 DNA复制和转录的调控。依据细胞内环境的不同,正常p53 可诱导细胞周期静止或凋亡。 20% 的乳腺癌有p53基因的突变、失活。大部分错义突变发生在DNA蛋白结合区,小部分是移码突变。多数突变都伴有野生型等位基因的丢失(LOH)。TP53的错义突变能通过免疫组化方法检测,因为突变的p53基因不能使MDM2表达。MDM2蛋白作用于p53基因,通过泛素介导降解细胞,从而形成一个负反馈,使细胞内p53蛋白维持低水平。
【微卫星不稳定】
微卫星不稳定(MSI)是错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMSf 和 PMS2)突变引起的基因缺陷,表现为由小串联重复序列或单核苷酸序列构成的复等位基因的存在。乳腺癌的微卫星不稳定可以忽略,除了源于HNPCC遗传结肠癌症候群的乳腺癌。Anbazhagan等的研究最使人信服,他们研究了267例乳腺癌的104个微卫星位点,没有一例有微卫星不稳定现象。
【基因表达模式】
表达模式的描绘依靠显微阵列技术同时对数以千计的基因表达进行分析。肿瘤基因表达呈现多维变化,不同基因组的表达独立而不同。这些基因与细胞的增生、信号传递等生物学过程有关。然而肿瘤之间又有相似之处,这使我们有可能分类肿瘤。ER阳性和ER阴性的基因表达显著不同。有BRCA1突变的乳腺癌可以与散发病例及BRCA2阳性的乳腺癌区别。虽然这个领域刚起步,115种肿瘤的5种基因表达模式已经可以分辨:盆样模式,ERBB2-过渡表达模式,正常乳腺组织样亚群和两种空腔样模式,大约 25% 的肿瘤不符合上述任何一种模式。空腔样模式的肿瘤表达角蛋白8和18,并且高表达雌激素受体,其他组大都不表达雌激素受体;盆样模式的肿瘤高表达角蛋白5、6、17和层黏连蛋白;ERBB2组也表达在ERBB2扩增子上的其他基因,如GRB7;正常乳腺组织样亚群高表达以脂肪组织和非上皮细胞为特点的一些基因。
【乳腺癌转移的遗传学】
现在的观点认为转移意味着上皮细胞到癌细胞演进过程中一系列基因改变的结束。淋巴转移灶和远处转移比其来源的原发癌有更多的基因变异。流式细胞DNA测量显示,原发乳腺癌广泛的DNA多倍体异质性,包括现存的DNA双倍体、多倍体和非整倍体。相同的异质性在同源的淋巴结转移灶中也有,提示在发生转移之前DNA的倍体性就已经出现。LOH分析这些DNA的倍体,双倍体的等位基因不平衡性在非整倍体中也有,后者还伴随着其他位点和/或染色体臂的等位基因不平衡,说明大部分乳腺癌细胞等位基因不平衡性是在DNA倍体多样化过程中建立的。在双倍体和非整倍体肿瘤细胞克隆中存在相同的等位基因失衡,表明肿瘤的演进是线性的。在原发癌和转移癌中同时出现早期双倍体和中期的非整倍体,暗示瘤细胞转移性状的获得发生在早期。有趣的是36%的乳腺癌患者骨髓中可以发现单个转移的瘤细胞,运用单细胞CGH技术发现这些单个转移细胞在临床上没有发现远处转移灶时就已出现,与原发灶癌细胞或转移灶癌细胞相比它们具有更少的染色体变异,而且这种变异似乎是随机产生的。这与公认的观点刚好相反,乳腺癌细胞可能在其基因变化、演进的早期就已经转移,而不是当肿瘤细胞演进到非常高的水平、侵袭性克隆出现时才转移。这些发现具有重要的临床意义,第一,所有的不针对肿瘤发生遗传、基因特点的辅助治疗均不能根除剩余的肿瘤,因为扩散的癌细胞不一定和原发癌后来具有的基因突变特点类似;第二,扩散的癌细胞独立演进,因此以原发癌来推断其特点是不可能的。
【遗传易感性:乳腺癌的家族危险性】
人们认识乳腺癌已经有百余年的历史,认为乳腺癌具有家族遗传高危因素。流行病学调查试图定量分析这些高危因素,是否这些患者的基因模式都与一个基因有关,是否存在共同的环境因素,或者由两者共同作用。已经证实,有一些特殊的基因参与了乳腺癌的进展,其中最重要的是BRCA1和BRCA2。但这两种基因只存在于约1/5的家族性乳腺癌患者中,而多半的高危因素,在环境特异性的家族性乳腺癌中还没有得到解释。
〖乳腺癌家族危险性〗
事实上每项研究都发现有家族史的女性家族成员有较高的发生乳腺癌的危险。但是根据受累亲属的数量、类型、诊断乳腺癌的年龄、偏态性和整体实验设计等不同,其危险程度不同。每项研究都发现,乳腺癌患者女性亲属患乳腺癌的相关风险有所提高,但依受累亲属的数量和类型、首发患者发病的年龄、一侧性及整体情况而不同。基于犹他州人口数据库的研究发现,乳腺癌直系亲属在80岁之前被诊断为乳腺癌者估计有1.8的患病危险。当乳腺癌早期发生(50岁以前就已诊断),乳腺癌直系亲属患乳腺癌的相对风险提高到2.6,而且这些亲属中早年发生乳腺癌的相对风险是3.7(95%CL2.8~4.6)。在家族中有两位受影响而发病的姐妹之后,其亲属发病的相对危险性上升到12.7,早年发病的相对危险性达到4.9。瑞典的一个基础研究发现与犹他州一致。
最大的人群研究(癌症和类固醇激素(CASH)病例控制研究)显示,首发乳腺癌患者的发病年龄从20岁到54岁,其直系亲属患乳腺癌的风险为2.1。
一项针对斯堪的纳维亚双胞胎的癌症研究发现,对每一个癌症患者来讲,由于基因(遗传)因素、共享的环境以及随机(个体特异性)环境的影响导致了比例的变化。基于这些数据,作者计算每一对DZ双胞胎患病相对风险为2.8,MZ双胞胎患病相对风险为5.2,作者估计有27%的乳腺癌患者是由遗传导致,只有6%可能由于共享环境引起。
已经调查了其他家族性因素的作用,比较年轻的双侧乳腺癌患者与单侧患者相关性发现有家族因素影响。另外,男性乳腺癌的发生表明乳腺癌患者具有高家族风险,在女性亲属的首发乳腺癌病例中,男性发生乳腺癌的风险提高了20%~30%。
〖乳腺癌和其他癌症的家族相关性〗
许多研究发现在乳腺癌患者亲属中患其他癌症的风险也提高了,最常见的是卵巢癌、子宫癌、前列腺癌和大肠癌。在犹他州的人口数据库中,检查首发患者的其他部位发现乳腺癌患病风险与前列腺癌(相关风险=1.2,P<0.0001)、大肠癌(1.35,P<0.0001)、甲状腺(1.7,P<0.001)和非霍奇金淋巴瘤(1.4,P<0.001)类似有明显的家族相关性。瑞典注册研究有同样的结果,乳腺癌与前列腺癌有程度相似的家族关系。
其他研究也表明乳腺癌与卵巢癌、大肠癌和子宫癌相关,尽管研究之间结果不一致。毫无疑问,多数相关性是由于BRCA1基因,在许多和乳腺癌与卵巢癌有明确遗传关联的家族中有改变。
最早发病的亲属 相对危险性评估 {参考文献}(研究类型)母亲3.0{1321a}(a)姐妹3.0{1321a}(a)母亲2.0{2214}(a)姐妹3.0{2214}(a)姐妹,绝经前发病5.0{92a}(b)姐妹,绝经后发病2.0{92a}(b)一级亲属 (FDR)2.0{346a}(c)姐妹,双侧发病6.0{2129}(c)姐妹2.0{412a}(d)母亲2.0{412a}(d)一级亲属 (FDR)2.0{2556a}(a)FDR<45,发病<453.0{2556a}(a)FDR>45,发病>451.5{2556a}(a)一级亲属2.1{501}(c)一级亲属,发病<552.3{1246}(a)一级亲属,发病>551.6{1246}(a)FDR,双侧发病6.4{1246}(a)一级亲属2.3{2720a}(c)二级亲属1.8{2720a}(c)一级亲属1.8{896}(a)FDR<50,发病<503.7{896}(a)FDR,两人发病2.7{896}(a)母亲1.9{715}(a)姐妹2.0{715}(a)注:
(a) 癌症家族发病率与普通人群发病率之比
(b) 患者亲属癌症发病率与所选择对照的亲属发病率之比
(c) 病例对照研究和非癌症对照的优势率
(d) 前瞻性研究中的相对危险性
〖解释乳腺癌家族性风险的可能模型〗
BRCA1 和 BRCA2只能解释少数(约 20%)乳腺癌患者的家族风险性,尽管它们能解释年轻人增加的40%风险。假设在乳腺癌患者女性直系亲属中总的增加20%风险,而且或许这些基因在其他相关家族聚集区发挥了促进作用,那我们只剩下家族风险1.8可用其他基因和/或有关的家庭环境去解释。可能有些基因与 BRCA1和BRCA2有相似的作用,伴有较低的乳腺癌风险。基因不是引起明显家族相关性的唯一因素,共同的生活方式或环境危险因素同样也引起一定程度的家族发病,然而,现已证明已知的乳腺癌环境危险因素不能导致全部家族风险。
基于全部家族风险中一个遗传变异模型的贡献,估计在人类基因组30,000个基因中就仅有70个变异基因可能导致乳腺癌。当然,这个模型是基于许多无法证实的假设,不包括潜在的基因—基因和基因—环境的相互作用,因此应该慎重地解释。然而,似乎已明确没有数以百计的位点发生改变,如果有那么多的话,将不可能显示这么弱的效应。只有更多地识别这些位点,并且评估其与已知的流行病风险因素的相互作用,我们才能够观察到家族性风险的真正原因。
【预后及其影响因素】
〖临床特征〗
年龄
乳腺癌患者的年龄和停经期状态对预后的重要意义仍有争议。年纪较小者预后很差、预后很好或者根本没有关系,造成这些差异可能由于患者的选择不同、年龄段不同及其他因素,包括组织高等级、血管侵犯、广泛原位癌成分、类固醇受体阴性,高度增殖和TP53 异常。在两项35岁以下的大样本研究中发现,淋巴结阳性率增加。
妊娠
妊娠期间乳腺癌的发展一般预后不良,然而,这是否为独立因素结论不一。可能或多或少与年龄小有关,肿瘤往往到晚期才被发现,因为在妊娠或泌乳期乳腺肿瘤小不能触及。因乳腺癌治疗的妊娠妇女其预后不受影响。
形态学因素
尽管受到基因表达谱的挑战,传统病理学指标(淋巴结状态、肿瘤大小及组织学类型)和组织学分级仍是乳腺癌最有价值的预后指标。
淋巴结状态
腋窝淋巴结的状态是乳腺癌患者最重要的单一预后因素。很多研究表明,治愈和整体生存率随淋巴结转移率的增加而降低。尽管所有研究中有百余个患者显示微小转移与治愈和/或整体生存率显著降低明确相关,但微小转移和淋巴结内散在肿瘤细胞的临床意义仍存在争议,特别是那些依靠免疫组化特异性识别的肿瘤细胞,近10%~20%的患者在常规病理检查中没有发现淋巴结转移,但经连续切片检查和/或免疫组化染色上皮标记物明确有肿瘤细胞。然而,目前推荐的常规连续切片和/或免疫组化评估是否有淋巴结转移显然还不够成熟。
肿瘤大小
肿瘤大小是一个重要的预后因素。即使对于1 cm甚至更小的乳腺癌患者(T1a和T1b)而言,肿瘤大小仍是腋窝淋巴结侵犯和预后的重要因素。然而,病理上肿瘤大小的报告方式不同,一些病理学者报告肉眼大小,一些报告包括浸润癌和原位癌成分在内的显微镜下大小, 其他的只报告包括浸润癌部分的显微镜下大小。肉眼检查测量的肿瘤大小与镜下测量的浸润癌大小相差较大。浸润癌部分在临床上很显著,因此病理分类用的肿瘤大小(pT)仅限于浸润癌的测量。当肉眼与镜下测量浸润癌大小有差异时,应该在病理报告中注明并用镜下值进行病理分期。
组织学类型
乳腺癌的一些特殊类型临床预后非常好,包括导管型、浸润性筛状型、黏液型以及腺样囊性癌,有些作者认为还包括导管小叶癌和乳头状癌。1.1~3.0 cm大小的特殊类型肿瘤20年无瘤生存率与<1 cm的非特异型导管浸润癌相近(分别为87%和86%)。髓样癌的预后意义尚存争议(见髓样癌)。
组织学分级
建议将所有乳腺浸润癌分级,不考虑其形态学类型。但部分病理学家对此提出疑议,认为特殊类型肿瘤,如单纯导管型、浸润性筛状型、黏液型、髓样癌及小叶浸润癌,不适于分级。例如,多数小叶浸润癌尤其是经典型被定为2级,但其总生存曲线要高于2级中的其他类型。黏液型和混合型的分级比单纯分型更有预后意义。高级别(低分化)肿瘤远处转移发生率很高,预后更差,与淋巴结形态和肿瘤大小无关。甚至对于1 cm以内的乳腺癌分级也有预后价值。结合组织学类型和分级比单纯组织学分型能提供更准确的预后评估。
组织学分级还能在化疗反应性方面提供有益的信息,既是一项预后指标,又是一项预测因素。有研究提示,组织学高级别比低级别对某些化疗方案反应性更好,但尚需进一步的研究来明确。
肿瘤细胞增殖
增殖标记物已被广泛应用于预后评估。计数核分裂象是组织学分级的一部分,其他方法包括 DNA 流式细胞检测S期分数(SPF),许多研究指出高SPF与疗效差有关。Ki-67/MIB-1 是不稳定的非组蛋白核蛋白,在细胞周期G1到M期中可检测到,而在静止期细胞检测不到,因此是生长分数的直接指标。Ki-67阳性细胞百分率可将患者分为预后好和差。定量RT-PCR和芯片检测mRNA水平用于定量(见下文)。
淋巴管和血管侵犯
淋巴和血管侵犯是一项重要而独立的预后因素,特别是T1期无淋巴结转移的乳腺癌患者。它的主要价值在于判定腋窝淋巴结转移的风险和不良预后。与组织学分级相似,病理医师判断淋巴管侵犯的重复性受到挑战,如果使用严格的标准则结果可能有改进。淋巴管侵犯必须与肿瘤细胞巢相区别,这些细胞巢位于由于组织处理时间质退缩而产生的人为组织间隙中。
有报道血管侵犯对临床预后不利,但报道的范围非常广泛,从不到5%到近5O%。这是由于多种因素所导致,包括病例数、所用的标准和方法以及判断血管的难度。
神经周围浸润
在乳腺浸润癌中有时可见神经周围浸润现象,但这不是一个独立的预后因素。
肿瘤坏死
多数研究认为,出现坏死与临床进展不佳有关,只有一项研究认为坏死仅与诊断之后最初2年的预后差有关。
炎细胞浸润
有研究发现,高级别肿瘤中有显著的单个核细胞浸润,但其预后尚存争议,有些研究发现对临床结果不利,其他则提示没有影响和有好的影响。
导管原位癌范围
在不知道手术切缘是否浸润的情况下,导管原位癌的广泛存在是患者保守切除和化疗后局部复发的预后因素,但考虑到镜下切缘情况,导管原位癌范围就不是一个独立的预后因素了。与转移、播散和存活的关系尚不明确。
肿瘤间质
有关间质硬化的报道不一,预后良好、预后不好或与预后无关均有报道。浸润癌中央出现纤维性病灶提示预后不良。
结合形态的预后因素
怎样综合分析组织学预后因素仍是尚未解决的问题。Nottingham预后指数根据肿瘤大小、淋巴结形态和组织学分级将患者分为预后好、中、差三组,年死亡率分布为3%、7%和30%。另一项预后指数是根据肿瘤大小、淋巴结形态和核分裂指数来评估(以形态为中心的预后指数)。
〖分子生物学标志和基因表达〗
在乳腺浸润癌中发现有大量基因改变,多数具有潜在的预后或预期评估的价值。一些提供与治疗无关的患者生存信息,另一些提示患者对某种治疗的敏感性,还有一些变化可能同时具有预后和预期评估的价值。
类固醇激素受体[雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)]
雌激素是重要的有丝分裂原, 与其受体(ER)结合在一起发挥活性。大约60%的乳腺癌患者表达ER。最初认为,ER阳性肿瘤与良好的预后有关,经长期随访发现,ER阳性肿瘤虽然生长速率较慢,但转移潜能并不低。ER状态在预测三苯氧胺辅助性治疗方面非常有用。ER和PR检测在临床应用了20多年,PR是功能性ER的替代标记物,在雌激素靶组织内,雌激素治疗包括PR。两者都可以用配体结合分析,现在更普遍用单克隆抗体进行免疫组化(IHC)分析。ER/PR阳性肿瘤的反应率为60%~70%,而ER/PR阴性肿瘤则<10%,ER阳性/PR阴性肿瘤大约为40%。激素受体是唯一推荐应用于决定治疗方案的分子标记物, 其对预后和预期治疗结果的影响是复杂的。在细胞系中发现, 三苯氧胺能与最近发现的ERβ受体(ERB)相互作用,对于提高三苯氧胺反应性预测提供了新线索。
表皮生长因子受体(EGFR)、转换生长因子α(TGFα)、抗凋亡蛋白bcl-2和细胞周期依赖激酶抑制因子p27都是有用的潜在预后标记物。EGFR没有基因扩增但表达增强,与雌激素受体阴性相关。
ERBB2/HER2癌基因
ERBB2过表达的预后意义于1987年首次报道并进行了广泛的研究。ERBB2过表达是轻~中等独立的生存预测因素,至少对于淋巴结有转移的患者是这样。ERBB2基因扩增或过表达能用Southern blot、fish、差异PCR、IHC和ELASA检测。关于ERBB2预期价值的研究结果并不一致。
TP53突变
大约25%的乳腺癌有肿瘤抑制基因TP53突变,多数是错义突变并导致稳定积累,但在肿瘤细胞中无活性。可应用DNA测序和IHC对肿瘤中TP53的状态进行评估,然而,有20%的突变不是稳定蛋白而且IHC不能检测,正常(野生型)蛋白可能由于DNA损伤或细胞压力信号反应而累积。DNA测序显示与生存高度相关,而只用IHC发现无相关性,或者很弱。给予不同细胞功能p53蛋白以及基因位置和类型的改变,可以想象出特殊的突变与特别差的预后有关。在有突变患者的肿瘤中,影响 p53蛋白的L2/L3区域, 这个区域对DNA连接很重要,这些患者的生存特别差。
p53扮演控制细胞周期、DNA损伤修复和凋亡的角色,为研究突变与否、预知DNA损伤因子反应提供一个有力的生物学依据。一些研究测定全部基因序列表明与化疗和放疗效果有关,可以看出,特殊突变与短期生存以及疗效差高度相关。需要强调当评估预后和预期价值时,分析TP53整个编码区序列非常重要。
杂合子缺失(LOH)
TP53基因的LOH已经作为某些治疗的预后和预期疗效判定的指标(见上部分)。其他有LOH的区域显示与短期生存相关,包括11q23和3p上的一些区域。发现9q13也与短期生存相关。这些区域的目的基因仍被识别。
〖DNA扩增〗
与常规一样,基于CGH芯片已能识别大量扩增区域。扩增在8p12上的FGFR1基因发现与降低病愈、生存有关,特别是在该基因与cyclin D1基因一起扩增时,大约有20% 的乳腺癌8q24上的MYC 基因有扩增,这与雌激素受体阴性、疾病局部进展和预后差相关。15%~20% 的乳腺癌在11q13上有cyclin D1(CCND1)的扩增。在ER阳性肿瘤中,CCND1的扩增与预后较差有关,而且与导管癌相比更常出现在小叶癌中。
表达谱
许多近期研究集中在基因表达谱的潜力上,由此来预知乳腺癌的临床结果。尽管异质性存在于患者的选择和一些肿瘤分析中,这些研究仍指出基因表达模式由于与淋巴结或远端转移相联系而被识别,而且能准确预测单个患者(大约90%)的疾病过程。迄今为止,最大的一组研究分析了295例肿瘤,证实表达谱是一个强有力的独立性因素,而且淋巴结状态也可作为结果预测。这些发现提示,一些原发肿瘤表达的"转移信号",很难与典型的肿瘤发展模型相一致,这些模型中罕见的肿瘤细胞亚群有许多改变,这些改变对于转移发生是必须的。有趣的是,一些信号基因看似起源于肿瘤的非上皮成分,提示间质对显性转移来讲是重要的因素。在用表达模式定义的乳腺肿瘤不同亚型中,生存也不同。患者基本像以及ERBB2+亚型与最短的生存有关,而肿瘤分类结果不同,比较鲁米那A和鲁米那B亚型之间的差异也很明显。鲁米那B亚型可能代表一类预后差的ER阳性的肿瘤,可能不与三苯氧胺反应,有力地支持了大部分乳腺肿瘤代表有不同临床结果,生物学行为清楚的疾病实体这一观点。
研究发现识别表达信号的一个显著的特征是他们通常<100个基因,在一个实例中仅有17个基因。然而,令人困惑的是在不同组合基因之间的重叠,这样定义是不完全的。需要更进一步的比较研究来阐明差的预后信号的决定性成分,而现在临床应用这些新的诊断工具必须经过预期试验论证。在更基础的水平上,会将兴趣放在确定是否联合观察表达信号与乳腺肿瘤细胞天然生物学行为的生存反映或是对治疗的不同反应。
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