Lancet近期发表一项综述，由梅奥诊所Gregory J Gores教授综述胆管癌的最新进展。
胆管癌是一类起源于上皮细胞的恶性肿瘤，根据其解剖部位可分为以下几种类型：肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。
肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。其恶性程度高、症状隐匿，预后差。由于ICC位于 肝内，临床某些方面类似肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。
大多数胆管癌都是高，中，低分化的腺癌，很少有其他组织类型。所有类型的胆管癌首选手术治疗，但要考虑肿瘤是否侵犯了血管和淋巴结，胆管癌高度促结蹄组织增生能力、丰富的肿瘤微环境及异质性决定了其对治疗的耐药性。
虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者。局部治疗可用于肝内胆管癌，但是否有确凿的疗效证据还不足。
充分了解胆管癌的生物学机制、致病基因以及其肿瘤微环境之间复杂的相互作用可为患者选择最佳治疗方案并提高患者生存率。鉴于近期很多专家学者关注胆管癌的研究进展及治疗方法，对其进行系统回顾还是很有必要的。
该篇综述中，研究人员主要回顾了肝内胆管癌和肝门部胆管癌，因为这两种类型最近有很多新的研究进展。
流行病学和危险因素
胆管癌中肝门部胆管癌占50%，肝外胆管癌占40%，肝内胆管癌不到10%。根据WHO分类，混合肝细胞型胆管癌（也称胆管癌合并肝癌）是最近才被认识的一种肝外胆管癌亚型，在所有类型肝癌中占不到1%。
尽管肝内胆管癌不常见，但其发病率在西方国家似乎有上升趋势。经年龄校正后的胆管癌发病率在西班牙裔和亚洲人群中最高，在非西班牙裔白人和黑人中最低。
本病男性患者发病率较女性高，但西班牙裔女性人群除外，其肝内胆管癌发病率较男性高；胆管癌在儿童中很少见。由于发病率上升，累计胆管癌死亡率增加了39%，男性和男孩死亡率较女性和女孩高。
肝内胆管癌死亡率在美国印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亚洲人群中最高，在白人和黑人中最低。发病率的上升及诊疗手段的提高增加了胆管癌的发病率。
大多数胆管癌是原发性的，没有其他危险因素。最近一些研究人员认为肝硬化，乙肝和丙肝是胆管癌的危险因素（特别是肝内胆管癌），乙肝和丙肝对肿瘤发生的影响在西方国家意见不一。西方国家丙肝多见，亚洲乙肝常见。
来自美国和欧洲的研究发现，丙肝是胆管癌最重要的危险因素（特别是肝内胆管癌），但来自韩国和中国的研究却发现乙肝是肝内胆管癌的危险因素。一个来自 日本的研究证实了欧美国家的发现，认为丙肝是肝内胆管癌更重要的危险因素。以上所有的研究都证实肝硬化是胆管癌的危险因素。
从致病机制方面来看，炎症因子的释放、细胞死亡在使细胞增值的同时促进了肝脏纤维化，但由病毒性肝炎导致的胆管癌患者并不都合并有肝硬化。一项针对肝内胆管癌危险因素的荟萃分析发现，肝硬化危险比为22.92，丙肝4.84，乙肝5.10。
原发性硬化性胆管炎可发展为胆管癌（特别是肝门部胆管癌），该病的特点是慢性炎症合并肝损伤且可能有祖细胞的增殖，这些患者胆管癌终生发病率为 5%-10%。大约50%原发性硬化性胆管炎患者诊断后24个月内被诊断为胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者被诊断为胆管癌的平均年龄为40岁左右，而普通 人群为70岁左右。尽管有许多危险因素可促进原发性硬化性胆管炎发展为胆管癌，但这些危险因素还不足以指导危险分层的疾病监测。
诊断早期还应考虑是否患有胆管囊性疾病，包括Caroli氏病（caroli’s disease），这些患者胆管癌终生发病率为6%-30%，中位年龄为32岁。东南亚胆管癌的发病率也很高，主要是因为这些地区肝吸虫病、泰国肝吸虫病 （Opisthorchis viverrini）和华支睾吸虫病非常流行，这些都是胆管癌的危险因素。
7%的肝内胆管结石患者可发展为肝内胆管癌。胆肠内引流术可诱发肠道细菌胆管定植和感染，同样也是胆管癌的危险因素。一些基因的多态性已确定可提高胆管癌的患病风险，这些基因可分为以下几种类型：
参与细胞DNA修复的编码蛋白(MTHFR, TYMS, GSTO1, and XRCC1)；
保护细胞对抗毒素因子(ABCC2, CYP1A2, and NAT2)；
免疫监视基因(KLRK1, MICA, and PTGS2)。
目前关于饮酒和吸烟与胆管癌的关系报道不一。根据SSER (Surveillance, Epidemiologyand End Results)数据库分析，代谢综合征可增加肝内胆管癌的患病风险。同时，来自美国和丹麦的荟萃分析结果表明，糖尿病与肥胖可增加肝内胆管癌的风险，尽 管研究人员推测肥胖是胆管癌的危险因素，但目前为止这方面的证据还不足。
分子机制
随着个体化医疗和靶向治疗时代的到来，需要提高对肿瘤生物学和肿瘤分子机制的认识。癌变涉及特定细胞基因组的紊乱。遗传途径决定肿瘤的选择性生长、肿 瘤的分化与增值、细胞的存活且可维持基因组的完整性。现代研究技术可以鉴别胆管癌中这些遗传学的改变。然而在分子表达谱技术的回顾性研究分析中，早期研究 把肝门部胆管癌错误的划分为肝内胆管癌应考虑在内。
更深入的研究可以找出胆管癌的突变基因，针对该基因进行靶向治疗可提高患者生存率。但由于患者之间存在极大的异质性及肿瘤基因演进导致的耐药性，很难找到实体瘤的治疗方法。目前为止，研究人员已经发现一些参与肿瘤形成的信号通路及针对这些通路的靶向药物。
关于胆管癌遗传学改变的研究已有报道，但大部分只是单个研究的数据，还需要进一步验证。但愿在不久的将来，个体化医疗和靶向治疗可用于胆管癌。
细胞信号传导通路
Ras-MAPK信号传导通路是胆管癌生物学最主要的传导通路之一，已在一些研究中报道。例如：Sia和他的同事对119例胆管癌患者的基因表达谱分析，筛选出了两组不同的基因标签：增殖类和炎症类。
增殖类与一些致癌基因拷贝数的差异有关，包括KRAS和BRAF信号通路，同时也包括RAS，MAPK和MET等信号传导通路。由这些基因编码的蛋白 组成RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路可促进细胞增殖或激活PI3K-AKT-mTOR 信号通路促进细胞存活。
炎症类信号通路可激活炎症通路，导致细胞因子和STAT3的过表达。转录因子STAT3调节细胞的生长和存活并参与细胞癌变。另一项研究中，研究人员 对胆管癌患者切除术后进行高通量表达谱分析发现，KRAS突变与EGFR和ERBB2（也称HER2）信号传导通路异常有关。参与调节蛋白酶体活性的基因 出现异常与预后不良相关。
抑制胆管癌细胞株的酪氨酸激酶抑制剂可激活EGFR和HER2信号通路。虽然EFGR可能作为一种信号因子激活RAS-MAPK，JAK-STAT和PI3K-mTOR通路，但更可能的情况是各种酪氨酸激酶受体之间存在相互作用。
研究人员对221例肝外胆管癌患者进行芯片分析发现，肿瘤抑制基因PTEN的遗传学改变及AKT或mTOR的激活与预后不良相关。但在另外一项对101例肝内胆管癌患者的研究中发现，有这些基因的遗传学改变患者预后良好。